【必利劲通用名】 盐酸达泊西汀片【必利劲功能主治】 主要适用于男性早泄及勃起功能障碍(性爱延长时间),对双相情感障碍患者也有很好的疗效【适应症】必利劲适用于治疗符合下列所有条件的18至64岁男性早泄(PE)患者:1.阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久,以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精;2.因早泄(PE)而导致的显著性个人苦恼或人际交往障碍;3.射精控制能力不佳。【用法用量】口服。药片应完整片吞下。建议患者至少用一满杯水送服药物。患者应尽量避免晕厥或头晕等前驱症状所引起的受伤。成年男性(18至64岁)对于所有患者推荐的首次剂量为30mg,需要在性生活之前约1至3小时服用。如果服用30mg后效果不够满意且副作用尚在可接受范围以内,可以将用药剂量增加至最大推荐剂量的60mg。推荐的最大用药剂量使用频率为每24小时一次。必利劲可以在餐前或餐后服用(参见药代动力学部分)。如果医生选用必利劲治疗早泄,应当在使用该药品治疗后首个4周评价风险与患者报告的受益,或者在使用6次治疗剂量以后评估患者的风险-利益平衡并决定是否继续使用必利劲治疗。老年人(65岁及以上)尚未评估必利劲在65岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效,其主要原因为有关本产品在该人群中使用的数据极为有限(参见药代动力学部分)。儿童及青少年必利劲不用于18岁以下人群。肾脏损伤患者轻度或中度肾脏损伤患者服用必利劲时不需要进行剂量调整,但是应谨慎服用。不推荐必利劲用于重度肾脏损伤患者(参见药代动力学部分)。肝损伤患者轻度肝损伤患者服用必利劲时不需要进行剂量调整;必利劲禁止用于中度和重度肝损伤(Child-Pugh C级)患者(参见药代动力学部分)。【不良反应】在临床试验中已有晕厥(以意识丧失为特点)的报告,该事件被认为与药品相关。大部分病例发生在给药后3小时之内、首次给药后或伴随在诊所中进行的与研究相关的操作中(例如抽血、直立动作以及测量血压)。在晕厥之前常常会出现前驱症状。临床试验中已有直立性低血压的报告。临床试验中最常见的(≥5%)药物不良反应包括头痛、眩晕、恶心、腹泻、失眠和疲劳。最常见的导致停药的事件包括恶心和眩晕。【禁忌】必利劲禁止用于已知对盐酸达泊西汀或任何辅料过敏的患者。必利劲禁止用于心脏有明显病理状况的患者【例如心力衰竭 (NYHA II-IV级),没有用永久性起搏器治疗的传导异常(2级或3级的房室阻滞或病窦综合征),明显的心肌缺血和瓣膜疾病】必利劲既不能与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)共同使用,也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后14天内使用。同样,在停用必利劲后7天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂(参见药物相互作用部分)。必利劲既不能与硫利达嗪共同使用,也不能在硫利达嗪治疗停止后14天之内使用。同样,在停用必利劲后7天内也不能服用硫利达嗪(参见药物相互作用部分)。必利劲不能与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 [选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),三环类抗抑郁药(TCA)]或其他具有5-羟色胺效应的药品/草药[例如L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、锂剂、贯叶连翘提取物(金丝桃)]共同使用,也不能在这些药品/草药停用后14天内服用。同样地,在停用必利劲后7天内也不能服用这些药品/草药(参见药物相互作用部分)。必利劲禁用于同时服用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等强细胞色素P450 3A4抑制剂的患者。必利劲禁止用于中度和重度肝损伤患者。【注意事项】1.一般注意事项必利劲仅用于患有早泄的男性患者。必利劲在未患有早泄的男性中的安全性尚不明确,同时,尚无有关必利劲在该人群中延迟射精作用的数据。建议患者不应将必利劲与“娱乐药”同时服用,原因是作用不详且有可能发生严重不良事件。2.服用精神管制药品建议患者不要在服用必利劲时同时服用具有兴奋作用的精神管制药品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麦角酸二乙胺等具有5-羟色胺能活性的精神管制药品,如果和必利劲同时服用的话可能会导致严重的不良反应。这些不良反应包括但不限于心律失常,高热,5-羟色胺综合征。服用必利劲时同时服用具有镇静作用的精神管制药品,像麻醉品和苯二氮卓类,可能会加重嗜睡和头晕。3.酒精必利劲同时联用酒精可能会加重酒精相关的神经识别作用,也可能加重神经心血管不良反应(如晕厥),因此也会增加意外伤害的风险;因此,建议患者在服用必利劲时要避免服用酒精。4.晕厥使用必利劲可能会引起晕厥或头晕。可能的前驱症状例如恶心、眩晕、头昏目眩、心悸、无力、意识模糊及出汗一般发生在给药后3小时内,常常在晕厥之前出现。如果患者发生了可能的前驱症状,应当立即躺下以使头部低于身体的其他部位,或者坐下并将头部放于双膝之间直至症状消失,同时,应当警告患者避免处于那些一旦晕厥或其他中枢神经系统(CNS)作用出现时可能会导致损伤的情况之下,包括驾驶或操作危险的机器。服用必利劲时同时服用酒精会增加神经心血管系统不良事件(如晕厥),从而增加意外伤害的风险。因此,建议患者不要服用必利劲时同时服用酒精。5.有心血管危险因素的患者有潜在的心血管疾病的受试者没有参加Ⅲ期临床试验。有潜在器质性心血管疾病(例如有记录的流出道梗阻、瓣膜性心脏病、颈动脉狭窄和冠心病)的患者其发生由晕厥(心源性晕厥及其他原因的晕厥)导致的不良心血管反应的风险增加。尚没有充足的数据来证明,这种风险的增加是否能够发展到患有基础疾病的患者发生血管迷走神经性晕厥的风险上。6.直立性低血压临床试验中已有直立性低血压的报告。处方医师应当事先告知患者,如果出现了可能的前驱症状(例如站起后不久出现头昏目眩),应当立即躺下使头部低于身体其他部位,或者坐下并将头部置于双膝之间直至症状消失。处方医师还应当告知患者,长时间躺下或坐下后不应当迅速站起。此外,为正在服用具有血管扩张作用的药物(例如α-肾上腺素能受体拮抗剂、硝酸盐类、5型磷酸二酯酶(PDE5抑制剂))的患者开必利劲处方时应当谨慎,原因是可能会降低立位耐力。7.中度细胞色素P450 3A4抑制剂同时服用中度细胞色素P450 3A4抑制剂,像红霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韦、呋山那韦、阿瑞吡坦、维拉帕米和地尔硫卓,必利劲服用剂量仅限于30mg,并且建议慎用。8.强细胞色素P450 2D6抑制剂同时服用强细胞色素P450 2D6抑制剂或已知细胞色素P450 2D6弱代谢患者要增加剂量至60mg时要谨慎,因为这样可能会导致暴露量增加,最终可能导致更高的剂量依赖性不良反应的发生率和严重性。9.自杀/自杀思维在患有严重抑郁症和其他精神疾病的儿童和青少年中进行的短期研究发现,与安慰剂相比,抗抑郁药(包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)能够增加自杀思维和自杀行为的风险。短期研究并未证实抗抑郁药与安慰剂相比能够增加24岁以上成年人出现自杀行为的风险。在必利劲治疗早泄的临床试验中,未出现明确的急救处理的自杀行为。10.躁狂必利劲不得用于有躁狂/轻躁狂或双相情感障碍病史的患者,同时,出现上述疾病症状的任何患者均应停用必利劲。11.癫痫由于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能会降低癫痫的阈值,出现癫痫发作的任何患者均应停用必利劲,同时,患有不稳定癫痫的患者应避免使用必利劲。癫痫已被控制的患者应当接受严密的监测。12.在儿童和18岁以下青少年中的使用:必利劲不应用于18岁以下人群。13.合并抑郁及精神疾病:有抑郁症状和体征的男性,在服用必利劲之前要先进行评估以排除没有诊断出的抑郁性疾病。禁止同时伴随服用抗抑郁药,包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。不推荐中断抑郁和焦虑的治疗去服用必利劲治疗早泄。必利劲不适用于精神紊乱,不得用于男性精神疾病(例如精神分裂症)患者,或者精神疾病合并抑郁的患者,原因是无法排除抑郁相关症状的加重。这可能是潜在的精神疾病的结果,或者可能是药物治疗的结果。如果抑郁体征和症状加重,应该停止服用必利劲。14.出血已有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗期间出现出血异常的报道。患者在服用必利劲时应当谨慎,尤其是同时服用已知能够影响血小板功能的药物(例如非典型抗精神病药物和吩噻嗪类,乙酰水杨酸,非甾体类抗炎药[NSAID],抗血小板药)或抗凝药(例如华法林)的患者,以及有出血或凝血障碍病史的患者。15.肾脏损伤不推荐必利劲用于严重肾脏损伤的患者,轻度或中度肾脏损伤的患者应慎用必利劲。16.停药效应已报道,突然停止长期的针对慢性抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可导致下列症状:焦虑心境、易怒、兴奋、眩晕、感觉异常(即感觉错乱,例如电休克知觉)、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。17.眼部疾病和其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一样,必利劲的使用和一些眼部反应有关联,例如瞳孔扩大和眼部疼痛。眼内压升高或有闭角型青光眼风险的患者应慎用必利劲。18.请置于儿童不易拿到处。【孕妇及哺乳期妇女用药】妇女不适合使用必利劲。妊娠:大鼠或家兔接受多至100mg/kg(大鼠)或75mg/kg(家兔)的必利劲时没有发现致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。基于目前来自临床试验数据库中有限的观察数据,没有证据表明服用达泊西汀会对母体的妊娠造成影响。目前尚未对妊娠妇女进行足够数量且经过良好控制的研究。哺乳:尚不明确达泊西汀或其代谢产物是否能够在人乳汁中分泌。【儿童用药】必利劲不应用于18岁以下人群。【老年用药】尚未评估必利劲在65岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效,其主要原因为本产品在该人群中使用的数据极为有限。对使用60mg盐酸达泊西汀的单次给药临床药理学研究的分析表明,健康老年男性与健康青年男性在药代动力学参数(Cmax,AUCinf,Tmax)上没有显著差异。【药物相互作用】1.与单胺氧化酶抑制剂之间出现相互作用的可能性:在同时服用一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂加一种单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的患者中,已有严重(有时致命)反应的报告,这些反应包括高热、强直、肌阵挛、自主神经性不稳并伴有生命体征可能的快速波动和精神状态的改变,包括极度兴奋并发展成谵妄和昏迷。在最近停用一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂并开始使用一种单胺氧化酶抑制剂治疗的患者中也报告了这些反应。一些病例表现出类似于神经阻滞剂恶性综合征的特点。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂联合用于动物模型的数据提示,这些药品可能在升高血压和诱发行为兴奋方面具有协同作用。因此,必利劲不能与单胺氧化酶抑制剂联用,也不能在停止单胺氧化酶抑制剂治疗后14天内使用。同样地,在停用必利劲后7天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂(参见禁忌部分)。2.与硫利达嗪之间出现相互作用的可能性硫利达嗪单用可以延长QTc间期,后者伴有严重的室性心律失常。一些能够抑制细胞色素P450 2D6同工酶的药品例如必利劲,能够抑制硫利达嗪的代谢从而导致硫利达嗪浓度的升高,而这会增加对QTc间期的延长作用。必利劲不能与硫利达嗪联用,也不能在停止硫利达嗪治疗后14天内使用。同样地,在停用必利劲后7天内也不能使用硫利达嗪(参见禁忌部分)。3.具有5-羟色胺效应的药品/草药与其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一样,必利劲与具有5-羟色胺效应的药品/草药(包括单胺氧化酶抑制剂、L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、锂剂和贯叶连翘提取物(金丝桃))联用可能会导致5-羟色胺效应的发生。必利劲不能与其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂或其他具有5-羟色胺相关效应的药品/草药联用,也不能在这些药品/草药停用后14天内服用。同样地,在停用必利劲后7天内也不能服用这些药品/草药(参见禁忌部分)。4.中枢神经系统活性药品尚未在早泄患者中对必利劲与CNS活性药品的联用进行系统的评价。因此,如果需要将必利劲与此类药品伴随使用,应谨慎对患者进行治疗。5.联用药品对盐酸达泊西汀的影响在人肝脏、肾脏和肠微粒体内进行的体外研究表明,达泊西汀主要通过细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4 和含黄素单加氧酶1(FMO1)代谢。因此,这些酶的抑制剂可能会降低达泊西汀的清除率。6.强效细胞色素P450 3A4抑制剂酮康唑(200mg、每天两次,持续7天)能够使达泊西汀(60mg单次给药)的Cmax和AUCinf分别增加35%和99%。考虑到游离的达泊西汀和去甲基达泊西汀的作用,如果服用细胞色素P450 3A4强抑制剂,活性部分(游离的达泊西汀和去甲基达泊西汀的总和)的最大血药浓度可能会升高大约25%,AUC可能会增加一倍。这样的升高在某些患者中会很明显,主要包括缺乏细胞色素P450 2D6功能酶即细胞色素P450 2D6弱代谢者或合用细胞色素P450 2D6强抑制剂的患者。因此,必利劲禁用于同时服用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等患者。7.中度细胞色素P450 3A4抑制剂同时服用中度细胞色素P450 3A4抑制剂,像红霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韦、呋山那韦、阿瑞吡坦、维拉帕米和地尔硫卓,可能也会显著增加达泊西汀和去甲基达泊西汀的暴露量,特别是细胞色素P450 2D6弱代谢者。因此,如果和上述任何一种药物联用必利劲服用的最大剂量限于30mg,并且建议慎用。8.细胞色素P450 2D6强效抑制剂:氟西汀(60mg/天,持续7天)与达泊西汀(60mg单次给药)联用时,后者的Cmax和AUCinf分别增加50%和88%。考虑到游离的达泊西汀和去甲基达泊西汀的作用,如果服用细胞色素P450 2D6强抑制剂,活性部分(游离的达泊西汀和去甲基达泊西汀的总和)的最大血药浓度可能会升高大约50%,AUC可能会增加一倍。活性部分的最大血药浓度和AUC的这种升高情况在细胞色素P450 2D6弱代谢者中和预期的相近,并且可能会增加剂量依赖的不良事件的发生率和严重度。因此,对于服用细胞色素P450 2D6强效抑制剂和已知细胞色素P450 2D6弱代谢患者,在增加剂量至60mg时应慎重考虑。9.5型磷酸二酯酶抑制剂一项单次给药的交叉研究评价了达泊西汀(60mg)与他达拉非(20mg)和西地那非(100mg)联用时的药代动力学。他达拉非并不影响达泊西汀的药代动力学。西地那非可以轻度改变达泊西汀的药代动力学(AUCinf增加22%,Cmax增加4%),但这种作用不具有临床意义。然而,由于可能会降低立位耐力,必利劲应慎用于正在使用5型磷酸二酯酶抑制剂的患者。10.盐酸达泊西汀对联用药品的影响1.坦洛新:每天接受坦洛新治疗的患者同时(单次或多次)服用必利劲30mg或60mg 不会改变坦洛新的药代动力学。在坦洛新的基础上加用必利劲不会导致立位耐力的改变,坦洛新联用必利劲30mg或60mg时的立位效应与坦洛新单用时没有差异;然而,由于可能会降低立位耐力,必利劲应慎用于接受α-肾上腺素能受体拮抗剂治疗的患者。2.经细胞色素P450 2D6代谢的药品:单次给药50mg的地昔帕明后多次给药必利劲(60mg/天,持续6天)能够使地昔帕明的平均Cmax和AUCinf分别比地昔帕明单用时增加大约11%和19%。达泊西汀也能够使经细胞色素P450 2D6代谢的药物的血浆浓度有相似程度的增加。这种增加的临床意义较小。3.经细胞色素P450 3A代谢的药品必利劲多次给药(60mg/天,持续6天)能够使咪达唑仑(8mg单次给药)的AUCinf降低大约20%(-60至+18%)。对于大多患者咪达唑仑的这种作用的临床相关性是很小的。细胞色素P450 3A活性的增强对于那些同时服用依赖于细胞色素P450 3A代谢并且治疗窗窄的药物的患者可能具有临床相关性。4.经细胞色素P450 2C19代谢的药品必利劲多次给药(60mg/天,持续6天)不会影响奥美拉唑(40mg单次给药)的药代动力学。达泊西汀不太可能影响其他细胞色素P450 2C19底物的药代动力学。5.经细胞色素P450 2C9代谢的药品必利劲多次给药(60mg/天,持续6天)不会影响格列本脲(5mg单次给药)的药代动力学和药效学。达泊西汀不太可能影响其他细胞色素P450 2C9底物的药代动力学。6.5型磷酸二酯酶抑制剂在一项单次给药交叉研究中,达泊西汀(60mg)不会影响他达拉非(20 mg)或西地那非(100mg)的药代动力学。7.华法林目前尚无数据来评价必利劲对长期服用华法林的作用;因此,必利劲应慎用于长期服用华法林的患者(参见注意事项部分)。在一项药代动力学研究中,达泊西汀(60mg/天,持续6天)不会影响华法林(单次服用25mg)的药代动力学和药效学(PT或INR)。8.酒精单次同时饮用0.5g/kg的酒精不会影响达泊西汀(60mg单次给药)和酒精的药代动力学;然而,必利劲与酒精联用可增加嗜睡的发生率并显著降低自评的警觉度。对认知损害的药效学测定(数字警觉速度,数字符号替换测验)也表明,酒精或必利劲单用与安慰剂比较没有显著差异,但必利劲与酒精联用与单用酒精比较有显著统计学意义。酒精与必利劲联用可增加下列不良反应的发生率或严重程度:眩晕,嗜睡,反应缓慢或判断力改变。酒精与必利劲联用也可能会增加神经心血管不良反应,如晕厥,从而增加意外伤害的风险;因此,应建议患者在服用必利劲时要避免酒精。【药物过量】在临床试验期间没有过量用药的报道。在必利劲以每日最多240mg(两次120mg,中间间隔3小时)给药的临床药理学研究中,没有出现非预期的不良事件。一般而言,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂过量用药的症状包括5-羟色胺介导的不良反应,例如嗜睡、胃肠道功能紊乱例如恶心和呕吐、心动过速、颤动、兴奋和眩晕。在过量用药的情况下,应该根据需要采取标准的支持措施。由于盐酸达泊西汀具有较高的蛋白质结合和较大的分布体积,强化利尿、透析、血液灌注和换血疗法不太可能会有效。目前尚无针对必利劲的特异性解毒药。【药理作用】达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再吸收,从而影响神经递质作用于细胞突触前后受体的电位差有关。人类的射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心,该通路由脑干介导,而该反射中心最初会受到许多脑核(内侧视前核和下脑室旁核)的影响。在大鼠中,达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射,这其中外侧巨细胞旁核(LPGi)是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的这种射精反射,从而延长阴部运动神经元反射放电(PMRD)的潜伏期,并减少PMRD的持续时间。【毒理研究】在大鼠口服给药试验中,达泊西汀以高达225mg/kg/天的剂量每天给药并持续约两年仍不具有致癌性,该剂量所产生的暴露大约是在接受最大推荐人体剂量(MRHD)60mg的男性中观察到的暴露(AUC)的两倍。在Tg.rasH2小鼠中,达泊西汀以100mg/kg的最大可能剂量给药6个月和200mg/kg的剂量给药4个月后也未导致肿瘤。在连续6个月每日每千克小鼠口服给予100mg的稳态暴露量小于临床单次给药60mg的暴露量。Tg.AC转基因小鼠以375、750或1500mg/kg/天的剂量每天进行局部给药并持续6个月后可在 750mg/kg/天或更高剂量水平下观察到一些肿瘤启动剂的活性(给药部位的乳突状瘤)。以达泊西汀及其主要人体代谢产物的AUC计算的全身药品暴露大约是在接受最大推荐人体剂量(MRHD)60mg的男性中观察到的暴露的1至2倍。局部暴露模型不适用于口服给药的药品。在体外细菌Ames分析或在小鼠淋巴瘤细胞中进行的前向突变试验中,达泊西汀及其主要人体代谢产物均不具有致突变性。在中国仓鼠卵巢细胞中进行的体外染色体畸变试验或体外小鼠微核分析中,达泊西汀不具有致畸变性。根据来自为期两年的大鼠致癌性研究,为期6个月的Tg.rasH2致癌性研究以及遗传毒理学研究的数据,达泊西汀预期不会带来致癌危险性。达泊西汀不影响雄性或雌性大鼠的生殖力、生殖功能或生殖器官形态学,对大鼠或家兔也不会造成胚胎毒性或胎儿毒性方面的不良征象。【药代动力学】1.吸收口服后,达泊西汀被迅速吸收,大约在1-2小时后达到最大血浆浓度(Cmax)。绝对生物利用度为42%(范围为15-76%)。空腹状态下单次口服30mg和60mg达泊西汀后,分别在1.01和1.27小时后达到血浆峰值浓度(分别为297ng/ml和498ng/ml)。摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的Cmax(10%)并适度增加AUC(12%),同时,还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间;然而,摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。必利劲可与餐同服,也可以不用。2.分布在体外,99%以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为98.5%。达泊西汀可快速分布,平均稳态分布容积为162 L。人体经静脉注射给药后,所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为0.10、2.19和19.3小时。3.代谢体外研究表明,达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除,主要是细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4和含黄素单加氧酶1(FMO1)。在一项观察14C-达泊西汀代谢的临床研究中,达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物,其中主要通过下列生物转化途径:N端氧化,N端去甲基化,萘基羟基化,葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀,它具有和达泊西汀相等的活力,双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的50%。考虑到活力和血浆非结合浓度,在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。4.排泄达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形势由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够快速清除,证据就是给药后24小时血药浓度底(不到峰浓度的5%)。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为19小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。
摘自《男科疾病诊治指南2007》一、一般治疗1、不育夫妇双方共同治疗不育症是诸多病因作用的结果,生育力与夫妇双方有关。因此,不育症治疗时要特别注意夫妇共同治疗。即使是绝对不育男性(即不作治疗不能获得生育者,如不射精症、无精子症等)在男方进行治疗前也应对检查女方的生育力。男性生育力降低如特发性或继发性少精子症,精子活力低下症和畸形精子增多症,根据WHO多中心临床研究,约26%女配偶也同时存在生育问题。2、宣传教育和预防性治疗 不育症的发生与生活、工作、环境、社会、心理等许多因素有关,而且会影响到患者心理、婚姻、家庭等。因此,治疗时要进行生殖健康知识教育,详情请参阅本指南第五节《男性不育患者教育要点》章节。为预防男性不育还应着重注意以下几点:(1)预防性传播性疾病;(2)睾刃下降不完全者,应在儿童期作出相应处理;(3)安全的环境,避免对睾丸有害因子及化学物品的接触;(4)采用有损睾丸功能的治疗,包括某些药物如肿瘤化疗等,在治疗前将患者的精子作超低温保存。二、药物治疗辅助生殖技术的发展为男性不育症的治疗提供了一片新天地,但是,由于它不是对病因的治疗,存在一定的局限性,如:遗传学方面问题、对不育人群的放大效应等,因此,使等通过药物治疗自然受孕仍然是许多医生和患者的追求。当病因诊断明确,并且也有针对病因的治疗性措施,治疗效果就将较为满意,如促性腺激素治疗;脉冲式GnRH治疗;促进内源性促性腺激素分泌;胰激肽释放酶治疗;睾酮反跳治疗(Teslosterone rebound therapy);其他内分泌疾病治疗等。当引起不育的病因比较明确,但这种病因引起不育机理尚未阐明的,治疗效果往往不够满意。目前临床上治疗男性不育常用的药物简介如下:1、促性腺激素治疗:主要药物为人绒毛膜促性腺激素(hCG)和人绝经期促性腺激素(hMG),适用于:各种促性腺激素分泌不足性腺机能障碍(原发性、继发性)。促性腺激素替代治疗前应常规行性激素检测,排除高泌乳素血症,对于怀疑垂体肿瘤应行MRI检查,激素替代治疗可用外源性促性腺激素或GnRH。自上世纪六十年代就开始应用hCG和hMG治疗特发性少精子症。但疗效不确切。后天性促性腺激素分泌不足的治疗:hCG2000IU,皮下注射,2-3次/周。原发性(先天性)促性腺激素分泌不足的治疗:上述基础上另加用FSH,可用hMG或纯的重组人FSH。FSH37.5-75IU,肌注,3次/周*3月[28]。当精子密度接受正常时停用FSH[28]。单独LH缺乏hCG治疗可提高睾丸内和血清睾酮。单独FSH缺乏,可用hMG或纯的重组人FSH治疗,也可用克罗米芬治疗。2、甲状腺素:甲状腺机能减退者补充甲状腺素可能改善生育力。3、糖皮质激素:继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育症可用糖皮质激素治疗。补充糖皮质激素可减少ACTH和雄激素水平、促进促性腺激素释放、睾丸内甾类物合成和精子生成。不推荐对抗精子抗体患者使用皮质类固醇治疗,因为可能会导致严重的副作用和其它未知后果。4、多巴胺受体激动剂(如:溴隐亭):泌乳素过高的排除垂体肿瘤后采用多巴胺受体激动剂溴隐亭(Bromocriptine)治疗。剂量范围:2.5-7.5mg/d,2-4次/天,要避免胃肠道副反应。约需3个月疗程,效果较好[30]。较新的药物卡麦角林(Cabergoline)的疗效与溴隐亭相仿,但服药次数和副反应较少。5、雄激素及睾酮反跳治疗法:雄激素可通过下丘~垂体~性腺轴抑制精子生成。临床治疗男性特发性不育存在诸多副作用,并且疗效不肯定。6、促性腺激素释放激素(GnRH):GnRH是增加垂体内源性促性腺激素来代替hCG/hMG的方法。基于与促腺激素同样的原因,目前也不推荐该类药物治疗特发性不育。7、抗雌激素类药物(如:克罗米芬、它莫西芬):最常用于特发性不育的治疗。机制为药物在下丘脑、垂体水平与雌激素受体竞争结合而导致GnRH、FSH、LH分泌增加。主要能刺激Leydig细胞产生睾酮,其次也促进精子生成,抗雌激素类药物相对便宜,口服安全,然而疗效仍存在争议[28、31]。克罗米芬(Clomiphene)是合成的非甾体类雌激素,结构与己烯雌酚相仿,表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d,口服。剂量过大易抑制精子生成。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。约5%出现副作用但通常程度较轻。疗效不确切。它莫西芬(Tamoxifen三苯氧胺)的雌激素效应较克罗米芬弱,剂量范围10-30mg/d,口服。8、胰激肽释放酶(pancreatic kallikrein):据认为胰激肽激放酶可刺激精子的活动力和精子生成。其他机制还可能包括提高精子代谢、增加睾血供、刺激Sertoli细胞功能、提高性腺输出道的功能等。疗效存在争议。9、重组人生长激素(recombinant hu-man-growth,rh-GH)rh-GH可以增强睾刃间质细胞功能并增加精液量[33]、rh-GH可刺激激释放胰岛素样生长因子-1(IGF-1),IGF-1可作为精子生长过程中自分泌/旁分泌生长因子而发生作用于。其剂量为2-4IU/d,皮下注射。其疗效目前尚无令人信服的大规模研究。10、己酮可可碱(Pentoxifyline):为磷酸二酯酶抑制剂,常用于血管疾病的治疗。其用于治疗特发性不育的治疗的机制是可能会改善睾丸的微循环、减少 c AMP的降解、增加细胞内糖分解和ATP的合成并因此增加精子的活力。常用剂量:1200mg/d[34]。11、肉碱(Carnitine):其可提高精子的活力和附睾功能,因此用于男性不育的治疗。常用剂量:1-2g/d,每日2-3次,口服,疗程6月-2年,疗效不确切[35、36]。12、其他药物:氨基酸、抗生素、锌、维生素A、C、E、前列腺素合成酶抑制等均有报道的经验,可能有助于提高精子的参数和受孕率,但均缺乏足够的说服力。13、中医中药治疗:根据中医脏腑、气血和八纲辨证,男性不育可分为肾阳不足、肾阴亏虚、脾肾阳虚、气血两虚、肝气郁结,痰湿蕴阳、湿热下注、瘀血阳滞八个证型。中医中药治疗男性不育历史悠久,积累了丰富的经验,但对其疗效仍需作进一步的总结探讨。三、手术治疗男性不育是一个复杂而较难解决的问题。在诊断时首先要找到不育的原因,然后进行治疗,男性不育症的治疗有病因治疗,然后进行治疗,男性不育症的治疗有病因治疗,内分泌治疗、非特异性治疗等,有一些男性不育症患者的器质性病变,无法通过药物解决,只能采取手术治疗的方法。手术治疗指证主要有以下几类:1、生殖器畸形或发育异常:常的有隐睾、尿道狭窄、尿道瘘、尿道下裂、尿道上裂、严重的阴茎硬结症等。隐睾或睾丸下降不全者可行睾丸下降固定术。手术最好在2岁前完成。当精索或血管太短而不能固定在阴囊位置时,可以分期实施睾丸固定术(Fowler-Stephenson手术)。可应用的技术包括开放手术、腹腔镜手术和微创手术。尿道上下裂:尿道下裂是男性下尿路及外生殖器常见的先天性畸形,治疗目的一是矫正腹侧屈曲畸形,使阴茎抬竖直;二是重建缺损段之尿道。治疗时机宜在学龄之前完成最好,即在5-7岁时间为宜。手术治疗方法繁多,基本原则是:①力求一期完成手术治疗,即将阴茎下屈矫正与尿道成形两步手术一次完成;②分期完成手术治疗,第一期完成阴茎下曲矫正术,第二期完成尿道成形术。2、梗阻性无精子症:包括输精管、精囊先天缺如引起的梗阻性无精子症;输精管节段性不发育;输精管医源性损伤或结扎;炎症后硬阻;射精管口先天性狭窄等。输精管道梗阻是造成男性不育的常见原因之一。对于输精管结扎等输精管道梗阻者应积极手术治疗。在所有治疗梗阻性无精子症的方法中,输精管吻合术和输精管—附睾吻合术是治疗梗阻性无精子症常见和有效的方法。显示微外科手术有更高的复通率。睾丸内梗阻:常用睾丸取精术(TESETesticular sperm extraction)或睾丸细针抽吸精子(TESA,Testicularsperm aspiration),获取TESE或TESA几乎适合所有梗阻性无精子症。附睾梗阻:CBAVD常用经皮附睾精子抽吸术(PESA,percutaneous epididymal sperpaspiration)或显微外科附睾精子抽吸式(MESA,microscopic epididymal sperpaspiration)获取精子,获取的精子一般用于ICSI治疗。由获得性后天性附睾梗阻引起的无精子症可行显示微外科附睾输精管端一端或端一侧吻合术。显微外科复通率在60-87%,累计怀孕率在10-43%。从出生率来看,因输精管结扎引起的梗阻行显微外科吻合,成功率较高,比作ICSI更经济[37]。近端输精管梗阻:输精管切除后的近端梗阻需要显示微外科输精管切除复通,输精-输精管吻合术只能用于少数患者,当术后的输精管液中未查到精子即可证实继发附睾梗阻的存在,特别当近端输精管液中有牙苞样(toothpaste)粘稠液出现时,应行输精管附睾吻合术。远端输精管梗阻:儿童时期行疝气或睾丸下降固定手术损伤导致双侧面输精管大范围缺失一般是不可重建的。这些病例应在近端输精管抽取精子或TESE、TESA、PESA、MESA用于ICSI治疗。大范围单侧输精管缺失伴同侧睾丸萎缩可考虑将其与对侧面作输精管--输精管吻合术或输精管—附睾吻合术。射精管梗阻:射精管口梗阻可试行经尿道射精管切除术。3、精索静脉曲张:精索静脉曲张导致的男性不育症,采用精索内静脉高位结扎治疗,腹腔镜精索内静脉高位结扎术或者栓塞治疗等,可使部分患者恢复生育能力[38]。4、器质性性功能障碍:包括因阴茎严重创伤、骨盆骨折、血管性因索(如静脉瘘)或神经性疾病引起的ED,以及一些因器质性病变引起的逆行射精患者。逆行射精的手术治疗的适应症为过去曾有膀胱颈手术史者,可作膀胱颈Y-V成型术[39]。四、辅助生殖技术辅助生殖技术(ART,Assistant reproductive technology),指运用各种医疗措施,使不孕者受孕方法的统称,包括人工授精、体外受精-胚胎移植。其过程是采用非性交手段受孕的方式,需要临床医师和实验室技术人员等相关人员联合操作治疗男女不孕不育的重要手段。人类精子库与精子超低湿保存也是辅助生殖技术的一部分。人类辅助生育技术前应对夫妇双方进行体格检查,必须是已婚,同时符合我国计划生育条例和伦理原则。对这些内容,我国卫生部有严格和具体文件规定,详情见附件2-附件4。现将其主要内容介绍如下:(一)、人类精子库与精子超低温保存 人类精子库通过建立超低温冷冻技术,冷冻保存精子以治疗不育症,预防遗传病和提供生殖保险[40],为男科学的重要组成部分。根据精子的密度和不同的临床需求,采用冷冻管、冷冻麦管、冷冻环或人卵透明带等方法[41-43]。对精子冷冻前,添加冷冻保护剂,需要特别的致冷容器,采用特殊程序将精子冻存于液氮中。对精子进行冷冻储存时随着储存时间的延长,尤其是反复暴露在室温中,精子的存活率会逐渐下降。理想的储存时间应不超过10年[44]。 组织捐精者进行精液冻存时,应在国家批准的人类精子库进行,严格按照国家制订的人类精子库技术规范进行。精子库按要求建立计算机管理系统,对冻存精子进行严格管理。提供给合格的辅助生殖技术单位使用后,必须对妊娠结果进行随访,保证每一捐精者的精子不能使5名以上的妇女受孕[40]。 推荐对下列患者开展生殖保险:由于恶性疾病,自身免疫性疾病需要化疗、放疗或手术治疗前,应进行精子冷冻保存,防止因化疗、放疗对睾丸生精功能或精子造成损害;或因手术后不能射精而导致不育症。临床在治疗顽固性不射精症时,也可采用经直肠电刺激收集精液进行低温冻存。临床对梗阻性无精子症或非梗阻性无精子症患者手术时,通过外科手术从睾丸、附睾或远端输精管取得的精子或睾丸组织,推荐进行超低温保存[45]。(二)、人工授精 人工授精是指男方通过体外排精,待精子液化加入培养液采用上游法或密度梯度离心法处理后注入女方的体内、使精子和卵子结合促使妊娠的一种治疗措施。1、根据精子来源不同分为: (1)夫精人工授精(AIH,Artificial insemination of husband) (2)供精人工授精(AID,Artificial insemination of donor) 2、根据精液注入女方体内的部位不同,主要分为 (1)宫颈周围或宫颈管内人工受精(ICI,Intracervicalinsemination):将处理过的精液缓慢注入宫颈内,其余精液放在阴道穹窿,供精人工授精采用此法。 (2)宫腔内人工授精(IUI,Intra-uterine insemination),宫腔内人工授精是人工授精中成功率较高且较常使用的方法,IUI的精子经过洗涤优化,用导管通过宫颈,将精子注入子宫腔内。(三)、体外受精-胚胎移植(IVF-ET) 这是避开输卵管的受孕方法,通过阴道B超将女方的卵子取出放置在培养皿中,4-6小时后将洗涤优化的男方精子加入其中,使卵子受精,形成受精卵,发育至4-8细胞的胚胎约需48小时,发育成囊胚需72小时移植入女方的子宫腔内,等待着床受孕。 治疗主要包括4个过程 1、超促排卵 以药物的手段可在控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟,目的可以取到较多卵子。 2、取卵 目前常采用女方阴道B超引导下取卵,具有操作简单、并发症少和门诊操作的优点,配合麻醉手术使患者减少了恐惧感,因为多卵泡发育取出易造成颗粒细胞损失,因此应同时使用黄体酮预防黄体功能不全和流产。 3、受精 卵子取出后需在解剖显微镜下识别、放入培养箱(5%CO2,37℃)内平衡,4-6小时后加入洗涤优化的精子,通常每个卵子需要10-15万条精子,受精后20个小时原核开始进入融核阶段,受精率不得低于65%,再经过发育,取卵后48小时可以观察到胚胎2-8细胞,72小时发育到囊胚期,均可进行胚胎移植。 4、胚胎移植 取卵后48小时或72小时可以进行胚胎移植入女方的子宫腔内,在腹部B超监护下,应用专制的胚胎移植管由实验室胚胎学家吸取胚胎后再由主治医生移入子宫腔内,观察2小时后患者可离院,同时注射黄体酮支持黄体,术后随访同人工授精。按照我国卫生部要求,每周期胚胎移植总数不得超3个,其中35岁以下妇女第一次助孕周期移杆胚胎不得超过2个。(四)IVF-ET衍生的助孕技术: 1、卵胞浆内单精子显微注射(ICSI,Intra-cytoplasmic sperm injection):即将一个精子通过透明带及卵细胞膜注入到形态正常并成熟的卵母细胞胞浆内。 拟行ICSI的男方必须排除遗传性疾病,必要时进行遗传咨询。 2、PGD 植入前遗传学诊断(PGD,Preim-plantation genetic diagnosis)指从体外受精的胚胎取部分细胞进行基因监测,排除致病基因的胚胎后才进行移植,可以防止遗传病基因的胚胎后才进行移植,可以防止遗传病的发生。其过程包括激素诱导超排卵,获得卵母细胞,用常规IVF-ET或ICSI受精,体外培养至6-10细胞期,取1-2个细胞或者胚胎发育到囊胚期取部分细胞,根据指征通过PCR或FISH进行相应的监测,再将2-3个经分析正常的胚胎移植入子宫。
“不做尴尬的一分钟先生”,多少早泄患者,因为这句掷地有声的口号,躺在男科医院的手术台上,任人宰割。我是一位普通的泌尿外科医生,虽景之浅淡,技艺平平,也拒与杂草为邻。两年前的正月初四,接到哥们电话,拜托我去某男科医院做一台斜疝修补术。我很纳闷,如此简单的手术,男科医院就没有一位医生可以做的?好奇心驱使,我去了,有个主管告诉我:因为春节,医院的大部分外科医生休假,平日他们的斜疝修补术,可是做得炉火纯青!三下五除二完成斜疝修补,缝皮的时候,听见巡回护士悄悄打电话:该你们上台了。我愕然,还要在这病人身上动刀?巡回护士的表情极其不自然,追问之下吐露真情,接下来的包皮环切+阴茎背神经离断术,就不需要麻烦我了。我固执的不走。两位30多岁的男医生上台了,大抵我的目光震慑了他们,环切包皮战战兢兢,好歹做完了,然后在阴茎根部作了一个横形切口,依次切开皮肤、筋膜等组织,在那里鼓捣阴茎背神经,这手术我没有做过,顺便学习一下嘛,理论上很快会解剖出阴茎背神经,切断进入阴茎头的若干背神经分支,手术就OK了。尼玛手术视野血糊糊一片,看得我头疼,这时,主管强行将我请出了手术室。我怀疑他们啥都没做,平时在阴茎根部切一口子,或者胡乱的做了一气,,然后再把伤口缝合起来,之后对病人宣称手术非常成功非常顺利。我没有去主管的办公室领取我的酬金,有一种强烈的助纣为虐的感觉侵袭全身,我希望我眼前见到的罪恶,是删节版、是遗忘版的电影。点评:1:早泄的定义目前最为常用的是美国精神病协会及世界卫生组织的定义,前者定义早泄为:“持续性或周期性最小刺激插入前。插入时或插入后不久,并在个人意愿前射精,引起显著痛苦或影响伴侣关系。”后者定义早泄为:“无能力在充分享受做爱的乐趣下延迟射精,表现为以下之一,(1)性交开始之前或之后很快射精(15秒内);(2)未到达可能性交的充分勃起便发生射精,该困难并非由于长时间缺乏性生活引起。2:阴茎感觉过敏或阴茎感觉神经兴奋性过高是引起早泄的病因之一,基于此理论,通过手术切断了部分感觉神经,引起阴茎头敏感性下降,神经冲动传入减少,从而使射精神经达到兴奋阈值的时间延长,就可能达到治疗早泄的目的。1993年,Tullii等报道了阴茎背神经阻断术这一治疗方法,在中国,哈尔滨医科大学第二附属医院男科教授张春影于2001年9月率先开展此手术,随后此手术如雨后春笋一般在全国各地铺开,大多限于民营男科医院。3:手术疗效及安全性并没有获得业界公认,国内与国外对此项手术的研究结果南辕北辙,国内有限的文献号称有高达90%的有效率,国外文献的有效率不足50%,且并发症众多。国内学术善于作假,你懂的。该手术即使作为科研手术,在中国条件最好的大学附属医院里,也有最严格的适应症,手术病人必须同时具备以下条件:(1)勃起功能正常;(2)已婚或有固定性伴,有规律的性生活达>1年者;(3)严重早泄者;(4)无其他器质性因素;(5)心理素质正常;(6)阴茎涂抹局麻药有效;(7)戴安全套有效;(8)常规性行为疗法>2个月仍无效者;(9)年龄一般<40岁,或者>40岁但手术愿望强烈者。经过哈尔滨、北京、上海等特大城市的大学附属医院的临床资料总结,结论是:阴茎背神经阻断术疗效非常不确切,技术本身不够完善,最多在充分考虑病人意愿后作为科研探讨而绝对不能用于临床推广。除了阴茎手术常见的感染、出血、切口裂开等并发症之外,阴茎背神经阻断术如果切断的阴茎背神经分支过多,容易出现一些更严重的并发症,如阴茎麻木、勃起功能障碍(ED)等。一般情况下,阴茎背神经部分分支切断并不影响勃起功能,但可能造成阴茎麻木、感觉明显缺乏,会使阴茎反射性勃起的功能减退,影响到阴茎勃起功能。老年男性本身易患ED,该手术绝对不能用于老年人或合并ED的早泄患者。泌尿外科所有教科书均未提及阴茎背神经阻断术。而这项在业内几乎被否定的手术广泛被民营男科医院运用,成为民营男科医院主要的敛财手段之一,术后出现阴茎麻木、勃起功能障碍(ED)等严重并发症的病人比比皆是。张春影教授痛心疾首的总结:我是阴茎背神经选择性离断术的发明人(原话),这个手术只是治疗原发性早泄病人,有着严格的手术适应症和科学标准,但是,个别广告医院为了片面追求经济效益,把许多不应做的手术的病人通过不正当手段,欺骗做了手术,造成了终生遗憾,做手术的医生是医生队伍的害群之马,医院也有不可推卸的责任,主要责任还在国家卫生医疗监管部门工作力度不够。特别提醒患病的病人,应该睁大眼睛就诊,科学对待自己的病情,不能被一些道德败坏的医生忽悠,选择了错误的治疗。4:国际性医学会在最新发布的《2014年早泄诊断及治疗指南》中明确指出“阴茎背神经切除或可导致性功能的永久性丧失,不推荐用于早泄治疗”。5:福建莆田市委书记梁建勇曾公开表示:“百度2013年的广告总量是260亿元,莆田的民营医院在百度上就做了120亿元的广告。”北京电视台报道:百度竞价排名的盈利手段在国内已经臭名昭著,不少民营医院为了提高盈利、招揽生意,都会利用百度竞价排名的渠道,花钱购买关键词,提高搜索排名,从而吸引患者,这种虚假广告是蚕食民众信任的毒虫。百度广告收入的近一半来自虚假医药广告,当你打开百度输入疾病关键词,越是排名靠前的医院越不要去!6:早泄患者,请爱护你的鸡鸡,对以此为噱头招揽病人、将阴茎背神经阻断术作为治疗首选的男科医院,坚决的说:我不做这手术,我绝不做!7:早泄患者,请去正规医院就诊。
1.简介 在过去的20年里,我们对早泄的认识已经取得了很大的进步。特别是在射精生理机制、基于基于大规模人群的流行病学研究、定义、诊断标准、心理因素在患者及伴侣中的作用、制定了诊断工具、提出了新的药物治疗方案以及验证了安全、有效而满意的治疗等方面,都取得了巨大的进步。鉴于这些大量高标准的研究,国际性医学会(International Society for Sexual Medicine,ISSM)颁布(发布)了具有循证而实践意义的临床早泄诊治指南。天津中医药大学第一附属医院男科耿强我们参考了三个关于早泄的临床实践指南,分别是《美国泌尿外科学会(AUA)2004年版早泄诊治指南》《欧洲泌尿外科学会(EAU)早泄和勃起功能障碍诊治指南(2009年更新)》以及《阿拉伯性医学会射精功能障碍指南》,制定了《2010年版早泄诊治指南》(以下简称《指南》)。我们认为现存的指南缺乏足够的心理和药物干预文献,遗漏了一些新的有亮点的证据所以更新了而形成了具有实践性质的新指南;主要面向一线医生,以及性医学专家。2.《指南》形成的过程在2009年9月,国际性医学会早泄指南制定委员会成员在伦敦举行了3天的会议。26位委员会成员都是被同行推荐,进而通过审查,他们具有多样的学科,观点、知识、性别以及地理分布等都非常的均衡。他们有22名男性及4名女性,大部分都是早泄领域的世界知名的专家,有10名泌尿外科医生5名心理学医生、3名精神病医生、2名内分泌医生、2名初级护理医师、1名性医学医生、1名泌尿生殖医生、1名内科医生、1名放射肿瘤医生等组成。学术委员会由Stanley Althof博士发起,国际性医学会主席John Dean博士组织了这次会议,所有的在学会主席的监督和指导下国际性医学会研究助理对有关早泄的科学的文献做了综合的回顾。会议之前委员们轮流查阅了会议选择的文献,回顾了其他有关早泄的证据,不仅限于国际性学会委员们提供的;并在开会时提供了有关早泄诊治指南相关的话题展板。委员会采用了循证医学的分级的方法,从而将个人的临床经验和最佳的客观研究证据的系统评价结合起来。通过牛津循证医学中心,将重要的证据整理成为证据水平及推荐级别。图2包括了委员会有关循证推荐的概括。会议得到了强生公司(Johnson and Johnson)支持,他是达泊西汀(必厉劲)的制造商。但是在指南的形成过程中,ISSM对企业是完全独立的,在会场没有企业药物代表的存在;而且没有任何的企业对指南的形成过程形成影响。3.早泄定义很多专业的学会组织或个人制定了很多早泄的定义。大部分的定义都把早泄分为两种类型,即原发性早泄和继发性早泄。对目前的定义存在的质疑包括,缺乏确凿的临床证据、缺乏特异性的操作标准、含糊不清、过度依靠医生主观的判断等。尽管如此,这些定义中都包括了三个共同的因素,很短的射精时间、不能自控射精时间、存在巨大的心理压力和交流困难(由射精时间过短而来)。由于对目前定义的不满意和来源于不适当的早泄定义压力,国际性学会在2007年召开学术会议,在基于临床文献证据的基础上探讨早泄的定义和标准。在仔细复习文献的基础上,委员会提出了原发性早泄的定义:射精往往或总是在插入阴道1 min左右发生;对大多数或每次插入阴道后,没有延长射精的能力;有消极的后果,例如烦恼、痛苦、沮丧或/和避免性的亲密接触等(LOE 1a)表1 早泄的定义定义来源射精往往或总是在插入阴道1 min左右发生;对大多数或每次插入阴道后,没有延长射精的能力;有消极的后果,例如烦恼、痛苦、沮丧或/和逃避亲密接触等ISSM,2008在插入阴道之前,或刚刚插入阴道,在极小的性刺激下总是或经常的发生射精,而且这种射精并不是患者所希望的;并且会导致困扰及人际关系的困难。DSM-IV-TR, 2000早泄为不能够延迟射精时间去充分享受性生活,表现为在性交开始之前或之后很短的时间发生的射精(时间限定在性交开始前或之后的15 s内),或者阴茎尚未充分勃起,还不能够进行性交就已经射精。这时的早泄并非是由于长期缺乏性生活导致的ICD-10,1994在阴道插入前,不能够控制射精以获得足够的时间。当阴道内射精时,并不损害生育EAU 射精功能障碍指南,2001在插入阴道之前,或刚刚插入阴道,在极小的性刺激下总是或经常的发生射精,而且这种射精并不是患者所希望的;患者也无法随意控制;并且会导致患者/伴侣困扰。国际泌尿科疾病协议会(ICUD),2004在插入阴道前或刚插入阴道而非本人意愿发生射精,并导致病人或者两人的痛苦。AUA 早泄药物治疗指南,2004在大多数性生活中,男性没有自愿的、随意的控制射精的能力。Metz and McCarthy在阴道性交过程中,不能超过一半的情况下控制它的射精过程而获得充足的时间来使他的性伴侣得到满意。Masters and JohnsonIELT小于1 min即可定义为早泄(占0.5%);而IELT在1—1.5min是,可能是早泄(占0.5%-2.5%)。另外,在早泄的严重程度的分级方面看是否有心理因素。Waldinger这个定义适用于阴道内的性活动,并不包括其他的性行为方式,或者男性同性恋间的性活动。委员会认为对于这些其他性行为方式这个定义还没有足够的说服力。此外委员会还认为对于继发性早泄的定义目前还没有发表的客观的数据来界定,尽管有些人认为原发性早泄的定义可适用于继发性早泄。(LOE 5d)未插入前射精指在未插入阴道前就射精,是早泄的最严重的形式,这些男士或夫妇有生育的困难,据估计在原发性早泄患者中占5%左右。尽管没有确凿的证据,对于某些受射精功能困恼的但不符合ISSM标准的人,Waldinger提出了两种另外的类型,这些类型暂时被接受,尽管如此,我们认为考虑到这些人是非常重要的,因为这一部分人虽然不能诊断为早泄,但是确实是需要帮助,我们认为这些分类可以帮助卫生保健人员表达对这些人的关切。这两种类型界定为自然变异性早泄(natural variable PE)和类似早泄的射精功能障碍(premature-like ejaculatory dysfunction),自然变异的早泄是指早泄不规律的出现,并带有一些主观的控制射精能力下降意识,这种类型的早泄不认为是一种病态,而是一种正常的性功能的波动。类似早泄的射精功能障碍有以下的特征:关于性生活中快速射精的不一致的主观的描述、对于过早射精或缺乏射精控制能力的的偏见、阴道内射精时间在正常波动的范围之内或高于正常范围(超过5分钟)、控制射精的能力(在即将射精的时候能够控制住)减弱或不足、这种偏见不能被其他的精神障碍所解释。(LOE 5d)4.流行病学目前还没有基于大规模人群的原发性早泄的流行病学研究的可靠的资料,各式各样的关于早泄的定义以及各种调查方式,如人口基数、个人报告、临床报告等,使流行病学研究显得很混乱。当地或区域性的研究应该考虑到当地的文化、宗教以及当地的政策影响。此外患病率可因不同的人口统计,包括地理、种族、社会地位而变化。根据患者自己的描述,早泄常规的被认为是最常见的性功能障碍疾病,来源于患者自我描述的患病率略高于临床医生按照ISSM诊断标准得来的数据,接下来的研究发现早泄的患病率波动于3%与30%之间。GSSAB研究(The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors)调查了全球年龄在40至80 之间的27500 对夫妇关于态度、行为、信念、性满意度等方面,结果发现全球的患病率约30%.关于正常射精时间各个国家不一致,而且患者及他的性伴侣观点也不尽相同。有别于GSSAB的研究,早泄的患病率和态度调查(the Premature Ejaculation Prevalence and Attitude Survey)发现年龄在18岁至70岁之间的男性患病率为22.7%,早泄被患者的自我报告而分类,各个国家的患病率和年龄组相近(美国24%、德国和意大利约20%),关于巴西的性生活研究也报道了这样类似的结果,3332人的研究中早泄的患病率为25.8%。一项加拿大的研究,使用《精神疾病诊断和统计手册第三版》(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) III)中早泄诊断标准(很少能控制射精时间,并且对他或他的伴侣到达高潮的时间都是个难题),发现18岁至60岁之间约占16%的男性正经受着早泄的困扰,而从女性性伴侣得来的数据缺小的多,约9% 到14%。如果依据ISSM关于早泄的阴道内射精时间为1分钟这个时间参数,这个数据来源于500名男性的调查,仅仅1%到3%的男性符合早泄的诊断标准。对于这些人没有提供控制能力和苦恼的评价方法,1%到3%的患病率和以前通过自我报告的方式或DSM-III的诊断标准得到的20–30%的患病率相差甚远,这样低的发病率和主动求治的早泄患者数量是相一致的,然而,纵使一些人不符合ISSM的诊断标准,他们也应该别仔细的评估和做一些适当治疗的考虑。(LOE 3b)4.1临床实践中的早泄患病率早泄是经常作为患者自我报告的形式出现,使得出真正的患病率变得很困难,此外,在一些男性及他们的伴侣中,把苦恼作为诊断早泄的基础,而不是作为一个客观的症状。另一个问题是在很多患者中症状的关系的不确定性,可见在临床实践中得出真实的早泄患病率是非常难的。只有很少部分的早泄患者去寻求帮助,而在寻求帮助的人群中认为治疗的结果很少或者没有改善的占91.5%左右,大部分的患者中(81.9%)患者本人自己开始早泄这个话题,一个关于泌尿外科医生的工作模式的报告中,引起注意的是应答者每周看一个早泄患者,26%要求给予 SSRI’类处方,22%的每天使用 SSRIs,11%的使用表面麻醉剂。4.2射精潜伏期的平均值一项在荷兰、英国、美国、西班牙、土耳其进行的关于射精潜伏期的报告最近才公开发表,平均值是5.4 分钟 (范围在0.55–44.1分钟),在五个国家中射精潜伏期的分布是非正态的,射精潜伏期随着年龄的变化显著的减少,18岁到30岁之间时平均时间为6.5分钟,而超过51岁后平均值为4.3分钟。各个国家的平均射精潜伏期不一致,土耳其人的时间最短,平均射精潜伏期的评估不依赖避孕套的使用或阴茎包皮环切术(土耳其除外),随后一个类似的研究结果报道,潜伏期为6分钟(范围 0.1–15.2)。(LOE 2a)5.病因学过去二十年的时间里,很多的研究都认为原发性早泄和继发性早泄可能由躯体障碍及神经生物方面的失调所致。以前认为主要是心理上的或者人与人之间的关系所致。生物因素的原因包括阴茎龟头敏感,阴部神经的高度敏感,中枢5-羟色胺能神经传递的失调,勃起困难,前列腺炎,西酞普兰或减肥药的副作用,慢性盆腔疼痛综合症,精索静脉曲张,甲状腺疾病,值得注意的是目前还没有强有力的研究证实任何器质性的原因。最近的一些研究表明神经生物方面的因素和遗传变异可能在一些原发性早泄患者的发病中起到一定的作用,随着ISSM标准的确立,这些条件也许被心理和环境因素加强,在一些动物试验中,已经发现5-羟色胺受体在原发性早泄和部分继发性早泄患者的病因中起到了一定的作用,Waldinger教授猜测终生的早泄可以解释为5-HT2C的低敏感性和(或) 5-HT1A受体的超敏反应。他们猜测有着低5-羟色胺神经传递和可能的5-HT2C的低敏感性使他们的射精阈值在遗传上固定了一个低的阈值,使之在很小的刺激下便发生射精。此外,在快速射精的兔模型的脊髓射精中枢与正常的兔相比存在着很大的差异,把5-羟色胺失调假设作为一个早泄病因,可以解释在调查一般人群中时,主诉为早泄的仅仅占小部分比例。5.1早泄的遗传学因素在Bernhard Schapiro经典的研究中,家庭成员中患早泄人数多的人易患早泄,在Waldinger等研究数年后,再次假定射精潜伏期和终生早泄是遗传决定的。荷兰终生早泄的男性极高的患病率(时间界定为1分钟)也可以为此提供支持。对年龄在33岁到43岁之间的1196名男性双胞胎完整的调查发现,可以作为说明过快射精与迟发射精模型,早泄模型提供了28%的加性遗传方差,没有环境方差(0%) 和72%无共享的环境方差。对于这个发现的一个可能的解释就是遗传因素可以在过早射精的患者中产生一个易患病的体质。第一个早泄DNA的研究在89名终生早泄患者中完成,在这些人中采用秒表来测了射精潜伏期,这些早泄患者和一些心理和身体都健康的荷兰高加索人做对照,结果数据表明5-HTLPR基因多态现象与射精时间有一定的联系。把射精潜伏期定为1分钟以内,LL基因型的患者射精时间比SL、SS基因型的患者少一倍,除此之外,还发现三种基因型的终生早泄患者的患病率与广泛荷兰人群中的患病率没有差异,提示终生早泄患者和心理、身体健康的人群的多态分布是类似的,这个研究也提供了易患病的体质,而不是遗传影响终生早泄男性患者。同上面的研究相反,机灵的土耳其和伊朗人却表明SS基因型的原发性早泄患者有一个更高的患病率。然而后面的研究在研究方法和数据的使用方面受到了批评。(LOE 2a)5.2甲状腺激素射精反射的内分泌调控目前仍未阐明,目前有一些证据表明在压力、5羟色胺、甲状腺激素之间存在着一定的联系,Carani报道甲状腺功能亢进的患者中有一半患者患有早泄,经过成功治愈后,发病率降低到了15%。5.3前列腺炎26%到77%的慢性前列腺炎或慢性盆腔疼痛综合症的男性患者中同时患有早泄,在早泄患者中也同时患有前列腺的炎症和慢性细菌性前列腺炎,考虑到前列腺在射精机制中的作用,局部炎症对一些继发性早泄患者的直接的影响是可能的,但是具体的慢性前列腺炎、ED和早泄之间的病理生理学关联目前并不清楚。(LOE 3a)6早泄对患者及伴侣生活质量的影响从1997年到2007年中,有11个研究报告了早泄对患者及伴侣的心理状态以及生活质量的影响。这些研究采用了不同的方法、结果分析,包括了定性及定量的调查组成。所有的研究一致的发现,早泄患者及他们的性伴侣都有较多的苦恼。早泄对于单身男性而言,消极的影响更大,因为单身阻止了他去寻找帮助,去参与新的人际关系。早泄患者同正常的男性相比,自尊及自信心较低;三分之一的早泄患者有与性生活处境相关的焦虑。早泄对女性的性经验有着明显的消极的影响。早泄患者及其性伴侣承受着早泄的消极影响,并且由于早泄造成了人际关系的紧张,以及使其生活质量下降。(LOE 1a–3a)7临床医生要特别的筛查早泄吗?筛查主要是检测没有症状的人群以便早期去发现早泄。很明显,早泄患者并不是没有症状的;对于早泄,寻找病例也许是更好的选择。委员会认为,在一般的人群中去筛查早泄的证据不够充分,因此并不被推荐。但是在ED患者中筛查早泄是被推荐的。 在公众中加强对性健康内容,包括早泄的认知度是需要的;以便个人在遭受性困扰后,可以关注到这些对他们开放的选择和干预方法。医生在性健康教育方面扮演着非常重要的角色,并且早泄应纳入在性健康教育项目中。 8早泄的评估 8.1病史患者期望临床医生询问他们性健康方面的信息,有时患者在性专业医生的诊室会对于自己的性功能方面的疾患表现出过于窘迫,害羞和不自信。询问性健康状态使患者得以叙述他们的性健康关切度,屏蔽与此有关的一些健康因素。(例如,血管性风险和ED) 表2列举了一些针对可能患有早泄的患者需要询问的一些推荐性的以及选择性的问题。推荐性的问题主要为获取诊断和治疗的主要信息,而选择性的问题则是为了实施更详细的治疗方案。总之,委员会建议性专业医师需要对患者进行体格检查和采集心理方面的一些信息。表2 早泄诊断及治疗的推荐及可选的问题推荐问题早泄诊断从插入阴道到射精需要多长时间?你可以延长射精吗?对于您早射精,你感到苦恼或沮丧吗?可选问题原发性早泄与继发性早泄你什么时候第一次发生早泄的?从你第一次性尝试起,你在多数情况下,对所有的性伴侣性生活时都发生早泄吗?可选问题评估ED你勃起硬度可以足够插入吗?在性生活中,在插入前,你维持勃起,你有困难吗?你是否仓促完成性交,以防勃起丧失?可选问题评估早泄对伴侣关系伴侣对你的早泄有多伤心?你的伴侣在试图避免性活动吗?早泄影响你们的关系了吗?可选问题之前治疗之前你是否接受过任何的治疗?可选问题早泄对生活质量的影响你是否因为尴尬而避免性生活?你是否对你的早泄而感到忧虑、沮丧或者尴尬?图1是一个由罗兰等人设计的流程图。其详细介绍了对早泄的诊断和治疗的程序。 8.2射精潜伏期的评估——秒表监测射精潜伏期秒表监测射精潜伏期数据已经被广泛的应用于早泄的临床试验和观察研究中,但是在日常的早泄患者临床处理中很少用到。尽管秒表监测有着客观测量的潜在优势,但是秒表监测被指有潜在性和无意识的破坏性快感的缺点。最近,研究表明,病人或伴侣的自我报告射精潜伏期相对客观秒表的数据有很好的相关性,可以作为代替衡量IELT。由于病人自我报告是求医和满意度的决定性因素,因此建议把病人和性伴自助估计射精潜伏期做为可接受的方法在临床实践中确定IELT。8.3体检对于终身性早泄,体格检查是非常有必要的但并非强制性的,大对数的患者都应该进行。一些患者觉得医生的检查对他们是一种鼓励。对于获得性早泄,有针对性的身体检查是必须的,以评估相关/因果关系疾病,如ED,甲状腺功能不全安和前列腺炎。 8.4利用仪器和秒表评估对早泄标准化的评估措施,包括病人确凿的问卷调查和检验报告结果的使用,但除了利用秒表的射精潜伏期监测。这些措施都是相对较新,被开发作为主要研究工具的使用。有些表现出了良好的心理测验性质,并有潜在的价值作为临床筛查和评估的助手。射精潜伏期秒表措施,相比较而言,已被广泛应用于研究临床试验研究和病例观察研究使用广泛,但通常不被推荐用于临床。一些早泄检查方法已在文献中描述,但只是一小部分进行了广泛心理测试和验证。现在,有两份问卷,可以最大程度的满足测试的标准:早泄简介(PEP)和早泄指数(IPE)。第三个简短的诊断措施(PEDT)也被开发出来,并为临床上使用。所有三项措施可在附录1查到。 五个验证问卷已经得到最新的修改并已公布。其中两个(IPE,PEP)有大规模的数据库。一个(PEDT)有模型数据库。另外两个(阿拉伯,中国早泄问卷)具有较小的验证和临床试验数据可用。后面这些措施不推荐临床使用。有关的需要具体而定,在PEP或IPE是目前首选的问卷,用以评估早泄,特别是监测早泄的治疗,总的来说,这些措施可作为有用的助手,但不应该取代一个合格的详细性临床表现史。 9治疗 9.1药物治疗表3汇总了所有推荐的治疗早泄的药物。它不包括仍处于临床试验的复合药物。麻醉剂的使用,以减少对阴茎龟头的敏感度可能是已知的最早的早泄治疗方法。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的出现(SSRIs):帕罗西汀,舍曲林,氟西汀,西酞普兰和三环抗抑郁药(TCA)氯米帕明早泄的治疗带来了重大的变革。这些药物通过拮抗5 - HT的转运体的作用,阻止了来自中枢5-羟色胺神经元突触间隙的5-羟色胺再摄取,从而提高了5 - HT的神经传递和突触后膜的5–HT自受体刺激。表3 早泄推荐的药物治疗药物按时/按需剂量IELT的增加比副作用角色LOE口服达泊西汀按需30-60mg2.5-3恶心腹泻头痛头晕在一些国家被批注使用1a帕罗西汀按时10-40mg8疲乏哈欠恶心腹泻出汗性欲降低勃起困难Off label1a氯丙咪嗪按时12.5-506Off label1a舍曲林按时50-2005Off label1a氟西汀按时20-405Off label1a西酞普兰按时20-402Off label1a帕罗西汀按时服用30天,以后按需10-4011.6Off label1a帕罗西汀按需10-401.4氯丙咪嗪按需12.5-504Off label1a利多卡因/普鲁卡因按需25mg/gm 利多卡因4-6阴茎麻木伴侣阴道麻木皮肤刺激勃起困难Off label1b25mg/gm普鲁卡因9.1.1 选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药的治疗早泄可以进行治疗,如明确标识的SSRIs类达泊西汀(必厉劲)或药瓶说明未标示(但实际在临床使用)氯米帕明和帕罗西汀,舍曲林,氟西汀。帕罗西汀,氯米帕明,舍曲林,氟西汀,西酞普兰每日服用一次。9.1.1.1达泊西汀(必厉劲)达泊西汀(必厉劲)对早泄的治疗已经获得了奥地利,德国,意大利,芬兰,墨西哥,新西兰,葡萄牙,韩国,西班牙和瑞典的批准。它作为用于早泄按需治疗的药物,是一种快速起效和半衰期短的SSRI类药物。没有任何药物和达泊西汀(必厉劲)发生药物交互作用,包括已报道的磷酸二酯酶抑制剂类药物。在随机对照试验中,第一次在采取性交前1-2小时服用达泊西汀(必厉劲)30毫克或60毫克,比安慰剂更有效。其可以增加IELT 2.5和3.0倍,并提高射精控制能力,减少患者的烦恼,提高性满意度。达泊西汀(必厉劲)对原发性早泄和获得性早泄具有同等的治疗效用。治疗相关的副作用较少见,主要见剂量依赖性,包括恶心,腹泻,头痛,头晕。在受试者中的不良反应率为4%(30毫克)和10%(60毫克)。突然停止达泊西汀(必厉劲)后目前还没有迹象表明有任何一个自杀意念,自杀企图和戒断症状的风险增加。有1A级的证据来支持达泊西汀(必厉劲)按需服用治疗先天性和后天获得性早泄的疗效和所需剂量的安全性。9.1.1.2药品说明没有治疗早泄标记的SSRIs 和 TCAs每日服用帕罗西汀10-40毫克,氯米帕明12.5-50毫克,50200毫克舍曲林,氟西汀2040毫克,与西酞普兰20-40毫克,可有效延缓射精。一项公开发表的Meta分析的实验数据表明,帕罗西汀可发挥最强的射精延迟,比基线提高IELT约8.8倍。射精延迟通常发生在开始治疗5-10天之后,但是完全起效往往需要2-3周的治疗后,而且要长期持续使用。治疗时的不良反应一般是很少的,而且往往发生在治疗开始的第一周并且在持续治疗2-3周后消失;这些不良反应包括疲乏无力,打哈欠,轻度恶心,腹泻或出汗。和服用SSRIs的抑郁症患者相比,未患有抑郁症的早泄患者很少有性欲减退和勃起功能障碍等事件的报道,极个别男性会发生神经性的不良反应包括兴奋和轻度躁狂,对于接受SSRIs治疗的患者必须注意其是否有双向抑郁障碍病史。随机对照试验的系统评价(SR)显示对于有抑郁/或焦虑症症状的患者而言,青年人的自杀意念或企图自杀的风险略有增加,但成年人没有。与此相反,服用SSRI非抑郁早泄男子自杀意念等风险并没有被发现。为了谨慎起见,对于18岁及以下的早泄患者及合并抑郁症的早泄患者特别是有自杀倾向的患者应把SSRIs类药物作为处方药品。患者应尽量避免突然停药或突然减少每日剂量,那样的话可能与SSRI戒断综合征有关。在性交前3-6小时按需服用氯丙咪嗪,帕罗西汀,舍曲林,氟西汀和氟西汀是温和有效的且患者耐受性良好,但大多数研究显示与日常治疗相比延迟射精时间大大降低。按需治疗可以结合其他的日常治疗或用于低剂量日常治疗的初步试验。利用SSRIs或TCAs治疗的主要缺陷限制是,当停止用药后早泄症状会反弹。此外,病人也不情愿尝试说明书未有明确标明用于早泄的治疗的药品。报告显示,30%的患者开始治疗时拒绝服用(帕罗西汀,10毫克的需要21天,20毫克每日服用),另外30%的在刚开始治疗时就会要求停止。给出的理由包括:不想采取一种抗抑郁药;低于预期的治疗效果;因为关系紧张而导致暂时性的性趣降低以及副作用。有1A级证据支持在治疗原发性早泄和获得性早泄时日常服用SSRIs类药物帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,三环类抗抑郁剂氯米帕明,和按需氯丙咪嗪,帕罗西汀,舍曲林有良好的疗效和安全性。治疗早泄时,无论是按需服用达泊西汀(必厉劲)(如果有的话)或每日服用非批准的SSRIs类药物的剂量都应该由临床治疗医师根据病人的需求评估决定。虽然一些性交很少的早泄患者可能喜欢按需治疗,但多数有稳定性关系的人可能更喜欢日常治疗的便利性。精心设计的偏好试验将对按需给药的作用提供更多的意见。在一些国家医师开处非批准类的药物处方可能会出现困难,因为监管部门会强烈反对未许可/批准的适应症的药物处方建议。显然,在这些国家会因为监管部门的反对应用这些未批准的药物而使得早泄的治疗会变的比较复杂。9.1.2局部麻醉剂使用利多卡因局部麻药和/或丙胺卡因霜,凝胶或喷雾可以有效的适当的延缓射精。PSD502是目前在临床试验中利多卡因丙胺卡因喷雾。试验结果表明,治疗组报告IELT增加了 6.3倍和性生活满意度得到明显改善。由于独一无二的复合成份,该化合物很少有自身和性伴麻木感的报告,除非使用避孕套,否则其他局部麻醉剂都有显着的阴茎低血糖,麻醉和可能的阴道吸收以及由此产生的女性阴道麻木和性快感丧失。1B级证据支持在原发性早泄的治疗中按需使用局部麻醉剂的疗效和安全性。9.1.3 PDE5抑制剂PDE5抑制剂,西地那非,他达拉非,和伐地那非,是治疗ED的有效药物。几位作者报告单独使用PDE5i或联合SSRIs治疗早泄。虽然有14对研究综述报告PDE5i用于早泄合并ED的治疗但并没有提供强大的经验证据支持,最近精心设计的研究确实支持了这些药物的潜在作用,提出了需要进一步的做基础研究的证据。有4d级证据支持按需或每日服用PDE5i对于患有原发性早泄但勃起功能正常的男性治疗的有效性和安全性。对于患有原发性早泄但勃起功能正常的男性不建议服用PDE5i,鼓励为更好的理解那些矛盾的数据而作的进一步的临床研究。9.1.4 其他药物治疗利用中枢镇痛药盐酸曲马多或阴茎海绵体注射血管活性药物的治疗已有相关文献报道。按需使用25毫克的曲马多,治疗后IELT由基准点的1.17分钟升至为7.37分钟。另一项研究中,按需使用曲马多50毫克,,在治疗结束时导致IELT从基线19秒增加到243秒。与安慰剂组的15%的不良反应相比,治疗组有28%的患者在治疗中出现不良反应,主要包括恶心,呕吐和头晕。有2D水平的证据支持这些药品的疗效和安全性,这些药品不被推荐用于早泄的治疗。9.2手术几位作者报道了采用手术方法降低阴茎感觉以治疗难治性或耐药性原发性早泄的方法,通过选择性阴茎背神经切断或透明质酸凝胶增粗隆大龟头。在新的研究结果报告前,手术在早泄治疗中的角色目前还不是很清楚。这些是4级证据,换而言之,目前还没有证据表明选择性阴茎背神经切除术和透明质酸凝胶增粗术对早泄的治疗有效果,外科手术有可能导致永久性的性功能丧失,目前此类疗法在早泄的治疗中不被推荐。9.3心理/行为学,联合医疗和心理学,以及教育的干预在早泄的治疗里,已经应用了很多很广的心理干预手段。大部分心理干预疗法的研究的主要形式都是非盲的,非对照的实验,均不甚符合的高水准循证医学研究的要求。文献集中在小到中规模的受到心理学治疗干预者的组间对比报告,基本上都是只有较少的,或者几乎没有随访。大多数实验中,积极治疗措施没有和安慰剂,对照组,以及观察等待组进行比较,最常使用的行为学治疗方法是挤压和停止-进行交替技术, 两种治疗都是用来指导男性去了解中等强度范围的性刺激。通过手淫刺激激发,性伴侣帮助手淫刺激激发,静止型性交,停止-进行型性交的系列练习步骤,男性获得了对中强度性快感的认知。虽然缺乏对照性实验足够的支持,这个程序逐步促使了IELT参数、性自信、自尊感的提升。较旧的非对照试验报道了挤压技术在治疗后立即发生的失败率为2.2%,随访治疗5年后发生的失败率为2.7%。这个结果未被重复。此外的其他报道指出成功率在60%到90%之间。Carufel 和 Trudel在一项近期的研究中指出,在IELT方面,与等待观察的对照组相比较,进行了行为学技术治疗的男性患者IELT有近8倍的提高。心理学干预也是为了在IELT之外发挥更多作用,比如说男性自身的状态,性伴侣的状态以及性方面人际关系。特别体现在1.男性对自己性表现的自信度增加和整个人的自信;2.减低的性相关的焦虑感 ;3.与性伴侣的沟通良好; 4,由于早泄而导致的各种心理相关问题得到一定的解决。有2B级别的循证证据在心理学行为学治疗干预方面做出了各种报道。 有自然性的不确定的早泄症状者,包括不规律的不持续的过早射精,或者客观性的射精控制感的减退,都应该接受一定的指导。虽然IELT在正常范围内但是对自己的射精控制不满意的男性,可能比较需要心理咨询指导。对于这种临时性的亚型患者,需要更多的研究来定义心理治疗,教育指导等具有的治疗效率。 精神健康专家们在训练治疗早泄方面有着不同程度的兴趣。一般而言,所有的临床医生都应该能诊断,提供援助,并开具行为学训练处方等。倘若患者处境复杂,或者患者对于首次的干预没有什么特别反应,那么临床医师应该考虑去咨询一些性健康专科医生。10.性伴侣的重要性对于成功的治疗而言,在治疗过程中,伴侣的参与是一个重要但并非必须的因素。某些患者不能够理解为何治疗需要将伴侣卷进来,有些伴侣也对于参与治疗感到很不情愿。然而,假如伴侣不参与进来,那么其实性互动关系的形式也不会有什么改变。一对合作的性伴侣可以帮助男人建立自信,加强性技巧,维护男性自尊,提高男性气质,而且主要是有效地学习了射精控制。这将会有利于互相的性互动关系,以及其他各方面的关系。没有关于使伴侣参与治疗ED的重要性的相关对照研究。可是有对于ED的治疗的回顾性研究,指出了集中焦点在人际关系方面在治疗中的重要。11.医药和心理学联合治疗的益处有三份研究报道了结合药物学和行为学进行早泄的治疗。一份研究报道了在药物治疗之后序贯辅以行为学治疗。前三份研究了不同的药物,西地那非,西酞普兰, 氯丙咪嗪,以及在后一份序贯性研究中的帕罗西汀。药物与行为学治疗相结合,并和药物单独进行治疗相比较。研究中,结合治疗比药物单独治疗在IELT和中国早泄指数改善方面要好。对于勃起功能障碍,结合治疗比较单独药物治疗或者单独行为学治疗有效。在药物学治疗中没有参与的因素,在心理性治疗的过程中体现出来了,比如,1.患者的因素(焦虑、自信度);2.伴侣的性功能下降; 3.伴侣关系不良,存在矛盾,沟通不良等;4.社会性性规范(性脚本),性满意度;5,生活压力等。医学和心理学结合治疗尤其适用于后天形成的早泄,并可以观察到明显的心因性和社会因性干扰因素,或者是伴侣之间的关系在性方面起到很大的影响。对于ED、早泄并存的患者结合性的治疗能够很有效的对于心理性社会性因素方面起作用。12.教育和指导的作用教育和指导对于没有接受治疗的早泄患者也是有所帮助的。提供对于早泄的流行病学以及普通人群的IELT方面进行一些科普教育也很有助于破除对于早泄的迷思。此外教育对于因为早泄导致恐惧性快感,而避免性生活,拒绝性相关话题讨论,以及拒绝性行为方面尝试的患者群可以有所帮助。教育和指导相关技术是专门用以建立患者性自信度,降低性焦虑,改善自己刻板的性模式。12.1原发性早泄原发性早泄似乎有这器质性的病因。所以医药干预结合基础性心理指导是首选的方案。然而假如是早泄导致了心理方面的,或者和人际关系的关切,那么在医药干预之外,还需要辅助以病状分级,伴侣指导咨询,人际关系咨询等治疗措施。12.2继发性早泄推荐HCP使用结合实用的医药和心理学的方式。男性一般期望治疗出现立刻效果,所以医药学治疗以及类似于ED的相关症状改善是非常有益的。此外,早泄的相关指导,可以通过行为学练习可以帮助男性重新获得射精控制。说明了,受到限制的性行为模式,解决人际关系,可以对于继发性早泄有极大帮助。一旦男性的性自信度和射精控制获得了改善,那么药物的治疗和干预就可以减少或者终止了。此外,对于自然变异的早泄的教育,通过行为运动帮助患者改善射精控制能力,介绍限制的性行为类型,这些对于继发性早泄患者都有重要的帮助,一旦患者的自信心和自控能力有所改善,就有机会减少活停止药物治疗。13特别患者群13.1早泄和并发性的ED最近期的数据显示,30~50%的ED患者经历了某种早泄困扰。ED患者需要有更高程度的自我刺激,来获得勃起,或者有意识地马上进入性交行为,以避免过早的疲软,便导致了过早的射精。这一般会协同某些ED患者高度的性焦虑,而更加恶化早泄。有证据表明了PED5抑制剂单独使用或者和SSRIs联合使用可以对于ED和并发性早泄患者症状起到有效控制作用。PED5抑制剂增强了勃起功能和IELT指数的增高之间的关系,说明了这些早泄的改善,原因还是归结于勃起功能的改善。虽然SSRIs对于伴有中度的ED兼早泄患者,起到了一些好的作用,但是和不伴发ED的人比较起来,他们对于治疗的反应还是比较差的。此外兼有中度ED的原发性早泄患者相对于中度ED的继发性早泄患者,对于治疗的反应要差一些。已经有1A级别的循证医学证据,支持了使用药物治疗ED的方式治疗早泄兼ED患者。有3C级别的研究,支持了使用药物治疗ED结合药物治疗早泄的治疗方案相结合,以治疗早泄兼ED。还是需要更多研究证据。13.2早泄和甲状腺功能亢进虽然很多的甲亢患者经历了ED,但有很少的患者经历过早泄。Carani et al.发现了50%的甲亢患者有继发性的早泄。对于调节甲状腺激素的甲亢的治疗,包括使用抗甲状腺药物,放射性碘元素,甲状腺切除,可以有35%的患者射精功能获得恢复。然而委员会不推荐对于继发性早泄患者做常规的TSH相关检查。13.3早泄和慢性前列腺炎虽然抗生素治疗慢性前列腺炎,改善了下泌尿道症状。但是还鲜有文献报道同时尚能对早泄和其他性方面功能失常产生治疗效果。虽然物理学和微生物学对于有射精疼痛或者伴随下尿道症状的前列腺相关检测是必须的,但是循证性还不足以支持对早泄患者做前列腺炎相关的检测。14结果在所有的治疗里,包括每日用药和所需剂量日程安排,患者的IELT指数都大概有了3到8倍的提升。同时,患者对于自我的射精控制评价也显著提升了。通过患者的角度来看,自我的射精控制感觉提升比较器单纯的IELT数据改善,是更为重要的结果。治疗结果用简单、简明、有效的问卷来做阐释,比如使用CGIC临床总体改变的印象量表。他调查患者:“与治疗前相比,你现在是如何描述您的早泄问题:非常糟糕、糟糕、有点糟糕、没有改变、有点好、好、非常好?” 在关于达泊西汀对每一组CGIC值的改善的随机安慰剂对照双盲试验中,IELT的延迟的程度随着CGIC的比值升高。另外,CGIC的比值,和射精控制,性满意度之间有明显的正性关系,和性沮丧感之间呈现负性关系。对照组,是CGIC的变量中的最重要的因素。15基层医疗临床的作用基层医疗提供者是整个健康保健体系中和患者接触的第一线。它的作用包括了有关性问题的诊断与治疗,这些包括,1.对于没有诊断的症状,综合症,或其他健康相关问题的首次认知和评估;2.健康的提升,包括了疾病的预防,健康咨询,健康维护,患者教导,慢性疾患管理,患者法律代表;3.和健康保障体系合作,与患者有效地沟通,鼓励年老患者成为健康的伙伴。这种健康保障的样板不受到诊断,器官系统,问题根源的限制。 一些患者有性方面的问题,基层医疗临床医生是患者的理想的帮助者,有以下几点原因。1.讨论和解